Diferența cheie între HPLC cu fază inversă și HPLC cu fază normală este că HPLC cu fază inversă utilizează o fază staționară nepolară și o fază mobilă polară, în timp ce HPLC cu fază normală utilizează o fază staționară polară și o fază mobilă mai puțin polară.
Faza normală HPLC este cea mai veche tehnică de HPLC pe care Tswett a folosit-o în separările sale de extracte din plante; a folosit creta într-o coloană de sticlă. Acesta a fost modul clasic de cromatografie care a condus la numirea ei ca tehnică „normală”. HPLC cu fază inversă, pe de altă parte, este opusul tehnicii normale, pe care oamenii de știință au dezvoltat-o în ultima perioadă.
